پیام رسانی فاکتورهای رشد...
یکی از خصوصیات اساسی سلول ها توانایی تکثیر آن ها ست. فرایند تقسیم سلولی باید به دقت تنظیم شده و همانند سازی DNA نیز دقیقا هماهنگ باشد تا صحت و تمامیت ژنوم برای همه ی نسل های سلول حفظ گردد. رشد تنظیم نشده، یک خصوصیت اصلی سرطان است. یک فاکتور رشد خارج سلولی، رشد سلول را با انتقال یک پیام به درون سلول و سرانجام به درون هسته تحریک می کند تا بیان ژن ها را برای تولید پروتئین های ضروری جهت تقسیم سلولی تنظیم کند. چهار نوع پروتئین درگیر در انتقال پیام یک فاکتور رشد دخیل هستند که علاوه بر فاکتور رشد شامل، گیرنده های فاکتور رشد، ناقل های درون سلولی پیام و فاکتورهای رونویسی هسته ای می باشد که اثر میتوژنی خود را از طریق تنظیم بیان ژن اعمال می کند. پیام رسانی فاکتورهای رشد اپیدرمی یک نمونه مهم هستند.
فاکتورهای اپیدرمی رشد EGF و خانواده تیروزین کینازی آن به عنوان یک نمونه مهم در شناخت چگونگی انتقال یک پیام فاکتور رشد خارج سلولی به درون سلول، تنظیم بیان ژن و شروع تکثیر سلول مطرح است. گیرنده EGF (EGFR) که به عنوان ErbB1 یا HER1 نیز شناخته می شود، یک گیرنده ی تیروزین کیناز است، که از اولین گیرنده های کشف شده این خانواده می باشد. سه عضو دیگر خانواده ErbB2 یا HER2، ErbB3 یا HER3، ErbB4 یا HER4 نیز مشخص شده اند. EebB2 به لیگاندی برای فعال شدن متصل نمی گردد از این رو این عضو خانواده به عنوان فاکتور کمکی برای دیگر اعضای خانواده عمل می کند.
دریافت پیام از یک فاکتور رشد خارج سلولی و انتقال به هسته نیازمند چندین مرحله از فرایندهای سلولی است که این فرایند آبشاری بنام MAP کیناز را فعال می کند. زمانی که در خارج از سلول فاکتور رشد اپیدرمی به گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی متصل می شود یعنی EGF به EGFR متصل می شود، در داخل سلول میان کنش دو مونومر EGFR اتفاق می افتد که به آن دیمر شدن می گویم این دیمر شدن بین تمام مونومر های ErbB اتفاق می افتد که هترودیمر تشکیل می دهند. دیمر شدن دو تا گیرنده تیروزین کینازی باعث نزدیک شدن آن ها به یکدیگر در نتیجه باغث اتوفسفریلاسیون یا خود فسفریله شدن گیرنده ای تیروزین کینازی می شود. در پی این تغییر ساختار فضایی گیرنده، دسترسی ATP و سوبسترا را به ناحیه کاتالیزوری مقدور می سازد. در این سطح پیام خارج سلولی به درون سلول انتقال داده شده است. فعال شدن دمین های کاتالیتیکی تیروزین کینازی، فسفریله شدن بیشتر را تسهیل می کنند. بعضی واحدهای تیروزین فسفریله شده جایگاه های اتصال با میل ترکیبی بالا را برای پروتئین های ایجاد می کنند که به عنوان جایگاه لنگرگاهی برای به کار گیری پروتئین های درون سلولی ویژه عمل می کنند.
پروتئین های RAS به دلیل موقعیت شان در مسیر انتقال پیام بسیار کلیدی هستند و نقش مهمی را در تنظیم رشد سلولی ایفا می کنند.RAS مسیرهای پیام رسانی مهمی را که از غشا شروع شده، در سیتوپلاسم حمل کرده و به هسته می برد و به عنوان یک نقطه کلیدی عمل می کند. RAS-GTP (فرم فعال RAS) به سرین ترئونین کیناز دیگری بنام RAF متصل شده و آن را فعال می کند. RAF فعال شده نیز پروتئین های دیگری بنام MAPKK و MEK را فسفریله و فعال می کند.MAPKK فعال شده، با فسفریله کردن سرین/ترئونین یعنی پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن MAPK را ادامه می دهد. MAPK فعال وارد هسته می شود. فاکتور رونویسی AP-1، یک هدف مهم آبشار MAPK است که به عنوان یک فاکتور رونویسی، به DNA متصل می شود و باعث بیان ژن هایی که در گیر رشد، تمایز و مرگ سلول هستند را تنظیم می کند.
RAS مجری مهمی در مسیرMAPK است و می تواند پس از فعال شدن فسفاتیدیل اینوزیتول 3 کیناز PI3K که به عنوان یک کیناز لیپیدی است را وارد چرخه کند. RAS مستقیما با ساختار کاتاکیتیکی PI3K میان کنش می دهد. سپس Akt فعال می شود که سرین ترئونین کیناز دیگری ست که به غشا فرا خوانده شده و پس از فعال سازی به هسته اطلاعاتی را مخابرهمی کند و با فسفریله کردن پروتئین های هدف درنقش های ضد آپوپتوزی و بقا عمل می کند.
انکوژن v-erbB شکل ناقصی از گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی است که دمین خارج سلولی آن حذف شده است. بنابراین ماهیت محصول پروتوانکوژن یا ژن سلولی c-erbB یا EGFR است. این گیرنده جهش یافته در غیاب EGF تقسیم سلولی را رقم می زند. افزایش مقادیر محصول c-erbB طبیعی با ازدیاد ژن Gene Amplification مکانیسم دیگری است که با سرطان زایی به خصوص سرطان پستان مرتبط است.
ژن ErbB2 یا HER2 یک عضو خانواده EGFR در 50-60 درصد از مبتلایان به سرطان پستان ازدیاد می یابد. این نکته پیشنهاد می کند که ErbB2 یک نقش علت و معلولی در سرطان پستان ایفا می کند. هرسپتین (Trastuzmab) یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی است، که با ژن های ایمونوگلوبین نوترکیب انسانی تولید شده است. این دارو میل ترکیبی بالایی به دمین خارج سلولی ErbB2 دارد و از طریق مکانیسم هایی که شامل تجزیه فزاینده ی گیرنده، مهار رگ زایی و به کار گیری سلول های ایمنی عمل می کند که موجب سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی می شود.
برای درک بیشتر این مطلب توصیه می شود کلیپ ضمیمه شده را حتما ببنید.
ارمغان شیرین سخن – دکتری تخصصی سلولی و مولکولی
Pecorino, L. (2021). Molecular biology of cancer: mechanisms, targets, and therapeutics. Oxford university press.
Jorns, J. M. (2019). Breast cancer biomarkers: challenges in routine estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2/neu evaluation. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 143(12), 1444-1449.
Drosten, M., & Barbacid, M. (2020). Targeting the MAPK pathway in KRAS-driven tumors. Cancer cell, 37(4), 543-550.
Chang, W. T., Bow, Y. D., Fu, P. J., Li, C. Y., Wu, C. Y., Chang, Y. H., … & Chiu, C. C. (2021). A marine terpenoid, heteronemin, induces both the apoptosis and ferroptosis of hepatocellular carcinoma cells and involves the ROS and MAPK pathways. Oxidative medicine and cellular longevity, 2021.
Tobias, J., Drinić, M., Högler, S., Ambroz, K., Baier, K., Kodajova, P., … & Wiedermann, U. (2022). Active immunization with a Her-2/neu-targeting Multi-peptide B cell vaccine prevents lung metastases formation from Her-2/neu breast cancer in a mouse model. Translational Oncology, 19, 101378.