فاگوسیتوز (Phagocytosis) یک فرآیند سلولی است که تعادل بافت را حفظ می‌کند و نقش اساسی در پاسخ ایمنی به شکل ذاتی دارد. شروع فرآیند فاگوسیتوز با اتصال الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMP) با گیرنده‌های سطح سلولی آن‌ها بر روی فاگوسیت‌ها است. این گیرنده‌ها نه تنها عملکردهای فاگوسیتی را برعهده دارند، بلکه شکاف بین ارتباطات خارج‌سلولی و درون‌سلولی را نیز پر می‌کنند که این امر، منجر به انتقال سیگنال و تولید واسطه‌های التهابی می‌شود. برای پاکسازی پاتوژن‌های مهاجم و حفظ هموستاز سلولی بسیار مهم است.
در چند سال گذشته، از بتا-گلوکان (β-گلوکان) برای تنظیم ایمنی و قلمرو ضدتومور استفاده شده است. β-گلوکان، یک PAMP شناخته‌شده است که از فراوان‌ترین پلی‌ساکاریدها در طبیعت به شمار می‌رود. اتصال به گیرنده‌های خاص در سلول‌های ایمنی و به جریان افتادن مسیرهای انتقال سیگنال درون‌سلولی، باعث فاگوسیتوز و آزادسازی سیتوکین‌ها می‌شود. برای روشن شدن بهتر عملکردهای تعدیل‌کننده ایمنی، باید مطالب مربوط به گیرنده‌های فاگوسیتیک β-گلوکان بهتر تعریف شود. در این بررسی، خلاصه‌ای از ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی و فرآیندهای خاص درگیر در فاگوسیتوز ناشی از β-گلوکان، گیرنده‌های فاگوسیتیک آن و رویدادهای آبشاری ایجادشده توسط β-گلوکان در سطوح سلولی و مولکولی ارائه شده است.
معرفی |
| β-گلوکان یک پلیمر β-d-گلوکوپیرانوز دارای زنجیره خطی اصلی با پیوند گلیکوزیدی β-1،3 یا β-1،4 است و برخی از آن‌ها ممکن است دارای زنجیره‌های جانبی β-1،6 باشند. این ماده به وفور در مخمر، فانجی (قارچ‌ها)، باکتری‌ها، جلبک‌های دریایی و غلات (انواع جو) وجود دارد. ساختار ماکرومولکولی β-گلوکان متفاوت است یعنی ممکن است به شکل‌های مختلفی از قبیل مارپیچ تک، مارپیچ دوگانه، مارپیچ سه‌گانه، مارپیچ تصادفی، تجمعی، میله‌ای و شکل‌های مواج (شبیه کرم) وجود داشته باشد. بتا گلوکان استخراج‌شده از قارچ، به عنوان یک ماده غذایی طبیعی با ارزش دارویی بالا شناخته می‌شود. β-گلوکان مشتق‌شده از جو دوسر نیز باعث کاهش کلسترول و غلظت گلوکز خون می‌شود. بتا گلوکان (1،3)/(1،6) بدست‌آمده از Durvillaea Antarctica هم، اثرات محافظتی قابل توجهی بر سرطان دستگاه گوارش، به ویژه در سرطان کولورکتال دارد. عـلاوه بر این‌ها، در بتا گلوکان به دست‌آمده از غلات و میکروارگانیسم‌ها، از طریق از بین بردن گونه‌های فعال اکسیژن، خواص آنتی‌اکسیدانی داشته است. فعالیت سیستم ایمنی β-گلوکان به عنوان یک الگوی مولکولی مرتبط با میکروب / پاتوژن (MAMPs / PAMPs)، به خوبی ثبت شده است و می‌تواند سلول‌های ایمنی مختلف را فعال کند و از طریق گیرنده‌های مربوطه، سبب شروع فرآیندهای ایمنی متنوعی از جمله فاگوسیتوز شود که عملکرد مهم سلول‌های ایمنی به طور ذاتی است. |
فاگوسیتوز در انواع سلول در محیط‌های گوناگون فیزیولوژیکی، کارکردهای متعددی دارد. برای موجودات تک سلولی، فاگوسیتوز یک فرآیند تغذیه‌ای برای زنده ماندن موجودات محسوب می‌شود در حالی که در موجودات چندسلولی، فاگوسیتوز عمدتاً در سلول‌های خاصی به نام فاگوسیت (phagocytes) وجود دارد. اگرچه اکثر سلول‌ها می‌توانند مولکول‌های کوچک یا کمپلکس‌های مولکولی را در خود ادغام کنند ولی توانایی فاگوسیتوز کردن ذرات بزرگ، یکسان نیست. در پستانداران، فاگوسیت‌ها را میتوان به فاگوسیت‌های تخصصی و فاگوسیت‌های غیرتخصصی تقسیم کرد. فاگوسیت‌های تخصصی عمدتاً سلول‌های ایمنی هستند، از جمله مونوسیت، ماکروفاژ، نوتروفیل، سلول دندریتیک (DC)، استئوکلاست و ائوزینوفیل، در حالی که فاگوسیت‌های غیرتخصصی شامل دیگر انواع سلول‌هایی مانند سلول‌های اپیتلیال و فیبروبلاست است که می‌توانند فاگوسیته شوند. حتی با این که فاگوسیت‌های تخصصی معمولاً از یک پیش‌ساز میلوئیدی منفرد مشتق می‌شوند، نقش آن‌ها در دفاع ایمنی متفاوت است. به عنوان مثال، مونوسیت، ماکروفاژ و نوتروفیل دارای اثرات اندوسیتی و باکتری‌کش قوی‌تری نسبت به (DC) هستند که عملکرد اصلی آن ارائه آنتی‌ژن است و بنابراین می‌تواند اطلاعات پاتوژن‌ها را «ذخیره» و «ارائه» کند.
فرآیند فاگوسیتوز با شناسایی و تماس با ذرات هدف از طریق سطح غشای فاگوسیت آغاز می‌شود. این تماس متقابل به لیگاندهای چندظرفیتی اجازه می‌دهد تا به سطح ذرات هدف متصل شوند. در نتیجه، آن‌ها گیرنده‌های اطراف را جمع می‌کنند که این امر، منجر به ادغام اهداف و تشکیل فاگوزوم می‌شود. پس از بازسازی گسترده غشاء، فاگوزوم بالغ می‌شود و pH داخلی از حالت خنثی به حدود 4.5 کاهش می‌یابد. این محیط اسیدی پاتوژن‌ها را تهدید می‌کند و به تجزیه ذرات کمک می کند.
در اینجا ما فرآیند اساسی فاگوسیتوز را با تفاوت‌های اساسی (بسته به نوع سلول و گیرنده درگیر با آن)، از جمله فاگوسیتوز ناشی از β-گلوکان، تشریح کرده‌ایم. گزارش شده است که بتا گلوکان می‌تواند با گیرنده‌های فاگوسیتیک مختلف (به‌طور عمده Dectin-1 و CR3 و TLRs و FcR و SRs) تعامل داشته باشد (جدول 1). به طور کلی، β-گلوکان پاسخ‌های ایمنی به طور ذاتی را با اتصال به Dectin-1 روی ماکروفاژها و DCs یا CR3 روی گرانولوسیت‌ها و سلول‌های کـُشنده طبیعی (NK) آغاز می‌کند. اتصال گیرنده‌ها (fc) یعنی(FcR) و Dectin-1 باعث «رسیدن» به وضعیت فاگوسیتوز می‌شود (که به آن فاگوسیتوز «زیپ‌دار» هم می‌گویند)، در حالی که گیرنده‌های تکمیلی 3 (CR3) باعث «غرق شدن» در وضعیت فاگوسیتوز می‌شوند. فاگوسیتوز زیپ‌دار که در آن بین گیرنده‌های سطح سلول و لیگاندهای روی ذره هدف، تماس مداوم وجود دارد؛ سبب پوشاندن کامل ذره توسط غشای پلاسمایی می‌شود. پاتوژن‌هایی که از مکانیسم «زیپ» برای حمله به سلول‌های غیرفاگوسیتی استفاده می‌کنند، مانند یرسینیا و لیستریا، به هر نوع باکتری مهاجم نیاز دارند تا به طور جداگانه به گیرنده‌های سلول میزبان β1 اینتگرین و E-cadherin متصل شوند. فاگوسیتوز «غرق» یا (CR3) فاگوسیتوز با واسطه (αMβ2)، با فرو رفتن ذرات در بدن سلولی رخ می دهد که در آن iC3b برآمدگی‌های نازک اطراف ذرات را اوپ‌سونیز می‌کند. بنابراین، هر دو فاگوسیتوز «زیپ‌دار» و «غرق»، به فاگوسیتوز وابسته به گیرنده تعلق دارند.
اگرچه آن گیرنده‌های فاگوسیتی که فاگوسیتوز را آغاز می‌کنند، به طور مرسوم تا حدودی جدا از فعال‌سازی سیگنال‌دهی درون سلولی در نظر گرفته می‌شوند اما در واقع، در تحقیقات اخیر مرزهای بین آن‌ها محو شده است. در بین گیرنده‌های فاگوسیتیک، β-گلوکان، Dectin-1 و CR3 نه تنها اثر فاگوسیتی دارند، بلکه باعث به جریان افتادن و فعال‌سازی مسیر سیگنال پایین‌دستی نیز می‌شوند. گیرنده روبنده (SR) و لانژرین عمدتاً نقش فاگوسیتوز را با اثر انتقال سیگنال کمتری برعهده دارند. گیرنده شبه Toll یا (TLR) عمدتاً فعالیت فاگوسیتی را در هماهنگی با سایر گیرنده‌ها از طریق انتقال سیگنال انجام می‌دهد.
مسیرهای سیگنال‌دهی گزارش‌شده القاء‌شده توسط Dectin-1 عبارتند از:
Syk-CARD9 و NF-κB وRaf1
مسیرهای درگیر در TLRها:
MyD88-NF-κB/MAPK
و آنهایی که در CR3 دخیل هستند:
MAPK و NF-κB و PI3K-Akt و p38.
خواص فیزیکوشیمیایی β-گلوکان بر فعالیت‌های فاگوسیتوز تاثیر می‌گذارد
فرآیند فاگوسیتوز وابسته به Actin را میتوان به صورت شناسایی و بلع ذرات بزرگتر از 5/0میکرومتر در وزیکول‌های غشای پلاسمایی خلاصه کرد. گزارش شده است که ذرات با قطر 2-3 میکرومتر در مقایسه با ذرات پلی‌استایرن که قطر آن‌ها 6-1میکرومتر است، راحت‌تر توسط ماکروفاژها ادغام می‌شوند (نسبت به ماکروفاژهای با ذرات کوچکتر یا بزرگتر). علاوه بر این، کارایی ادغام ماکروفاژ به شکل ذره هدفی که لمس می‌کند نیز مرتبط است.
گیرنده‌های مستقیم تشخیص β-گلوکان (گیرنده‌های تشخیص الگو)
سیستم ایمنی ذاتی میزبان می‌تواند PAMP ها را از طریق گیرنده‌های تشخیص الگو (PRRs) شناسایی و به هم متصل کند تا پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی آغاز شود. PRR های گزارش‌شده برای بتا گلوکان مشتمل هستند بر:
Langerin و Dectin-1 و TLRs و SR (Scavenger receptor).
گیرنده غیرمستقیم تشخیص β-گلوکان CR3
شناسایی پاتوژن‌ها توسط فاگوسیت‌ها ممکن است به صورت غیرمستقیم نیز رخ دهد که عمدتاً به دلیل اثر تعدیل‌کننده اوپسونین‌ها بر به ذرات هدف است. اوپسونین‌ها عمدتاً شامل ایمونوگلوبولین (Ig) و اجزای سیستم کمپلمان هستند. این پروتئین‌های واسطه‌ای که توسط میزبان تولید می‌شوند، انواع پاتوژن‌ها را شناسایی می‌کنند و سطح پاتوژن را می‌پوشانند و به عنوان لیگاند گیرنده‌های اوپسونین عمل می‌کنند که این امر، سبب می‌شود تعداد کمی از گیرنده‌ها طیف وسیعی از تشخیص بیماری‌زا داشته باشند.
تعامل بین گیرنده‌ها
در برخی موارد، تحریک پاسخ ایمنی نه تنها به شناسایی یک لیگاند گیرنده، بلکه به ساختار فضای گیرنده‌های غشایی و مولکول‌های سیگنال‌دهنده نیز بستگی دارد. گیرنده‌های فاگوسیتیک و پیش‌التهابی موجود در سطح میکروارگانیسم‌ها، از نظر مولکول‌های سیگنال‌دهی داخل سلولی و لیگاندهای اتصال‌دهنده مانند β-گلوکان مشترک هستند و این موضوع نشان می‌دهد که این گونه‌های مختلف گیرنده، به شیوه‌ای مرتبط با عملکرد، ممکن است تعامل داشته باشند.
خلاصه و چشم‌انداز
فاگوسیتوز عمدتا به عنوان فرآیند حذف زباله و کشتن میکروارگانیسم‌ها شناخته می‌شود. فاگوسیتوز، سبب تنظیم التهاب و سایر پاسخ‌های ایمنی در بدن می‌شود. فاگوسیتوز، اساس هموستاز بافتی است. بتا-گلوکان دارای منبع گسترده، محتویات غنی، ایمنی بالا و فعالیت‌های بیولوژیکی مختلف است که سبب شده محققان بیشتر و بیشتر به آن توجه کنند. بتاگلوکان‌ها با خواص متنوع دارای مشابهت‌های گوناگون برای گیرنده هستند که به پاسخ های میزبان ناهمگن میزبان منتهی می‌شود.